”帰ってきた”ねこでも読める医学論文　第1話「副作用表記の違いで副作用の発現頻度がかわる？」

地域医療ジャーナル「ねこでも読める医学論文（a.k.a.ねこ読め）」～過去記事まとめ～ - pharmacist's record
こちらで連載していた「ねこでも読める医学論文」ですが、地域医療ジャーナルの終幕とともに、ねこ薬局のねこ薬剤師たちの動向はピタリと止まっていましたね。

というわけで、「帰ってきたねこでも読める医学論文」の開幕です。
いままでは有料会員しか閲覧できませんでしたが、ブログで無料公開となります。
こんなこと連載してたのかぁ～と思っていただければ。

みに丸「おりゃ！くっ…、がはっ」
はかせ「なにやってんだ、いったい…」
みに丸「世界の平和のために戦っているんですよ！」
はかせ「あー…、ゲームの話ね…。なになに…、ネコネコクエスト？なんじゃそりゃ…」
みに丸「ボスはネコクエをやったことがないんですか！？非国民め！」
はかせ「ドラクエは知ってるけど、ネコクエは知らん」

みに丸「ねこ族のくせに、ネコクエを知らないなんて…。うお、やっぱドラゴンは強ぇ～！ネコプンテを使うしかないか…。しかしなぁ…」

※ドラクエのなにがおこるかわからない呪文「パルプンテ」のパクリではないかという説が濃厚（←もちろんネコクエは実在しないゲームです）

はかせ「なにを迷っているんだい？強い魔法なら使えばいいじゃないか」
みに丸「ネコプンテは禁断の呪文なんです！攻撃力が3倍にアップするんですけど、10回に1回は失敗して大ダメージを食らってしばらく戦闘不能になるんですよ」
はかせ「はぁ…、ヘンなの。そんな不条理な魔法を覚えてどうすんだよ。成功率100％になるように魔法の訓練しなよ」
みに丸「ボスはなんもわかってないなぁ…。RPGの楽しみ方を知らないんだから」
はかせ「とりあえずネコプンテを使えば？攻撃力が3倍になるんだろ？」
みに丸「でも、10回に1回は失敗するって言ってるでしょ！怖いじゃないですか！10回に1回ですよ！」
はかせ「でも、10回に9回は成功するんだろ？」
みに丸「むむぅ…、そう言われるとネコプンテを試したほうがいい気がしてくるな…」
はかせ「ふふふ、実はこれについてはエビデンスがあるんだ」
みに丸「なんですと！」
はかせ「ちょっと、ネコクエを中断して、論文を読もうじゃないか」

Positively Framed Risk Information in Patient Information Leaflets Reduces Side Effect Reporting: A Double-Blind Randomized Controlled Trial
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Webster RK, Weinman J, Rubin GJ. Positively Framed Risk Information in Patient Information Leaflets Reduces Side Effect Reporting: A Double-Blind Randomized Controlled Trial. Ann Behav Med. 2018 Oct 22;52(11):920-929. doi: 10.1093/abm/kax064. PMID: 30346496.

PDFはこちら
https://academic.oup.com/abm/article-pdf/52/11/920/28319701/kax064.pdf
※PDF論文を片手に読み進めていただくと、ねこ薬剤師の論文抄読会に参加できます。

論文を読んで、ビジアブを埋めていくカタチになります。
薬剤師のための医薬品情報のトリセツ - 株式会社金芳堂
ビジアブの雛形はこちらでダウンロード可能
（ビジアブ完成版は最後に提示します）

～研究の背景～
はかせ「じゃあ、P920右下の『Introduction』からこの研究の背景を抜粋しよう」
みに丸「おおぉ～、なんか久々だなぁ～。イントロの内容を翻訳サイトにぶちこみましょう！」
はかせ「よし、いくぞ。『薬の副作用はしばしば報告されている。しかし、その多くは非特異的であり、薬の作用とは関係がない』」
みに丸「たしかに、そのフシはありますね。ノセボ効果ってやつ」
はかせ「おお、そのとおりだよ。ノセボ効果だ。『不活性な曝露で不快な症状を経験すること』とある。薬理作用がないはずなのに、副作用が出るってやつだ。『副作用を減らすように努めることは重要。患者が薬を指示どおり飲まなくなる恐れもある』」
みに丸「ふむふむ。ごもっとも」
はかせ「『ノセボ効果は臨床試験でも認められており、プラセボを投与された患者の最大25％がプラセボの副作用を報告している』『たとえばスタチンの副作用の報告率は、患者がスタチンと知らずに服用しているときよりも、スタチンと知らされて服用しているときのほうが高い』」
みに丸「それはぼくも知ってるぞ。ねこ薬局のオーナーの書籍「ビジアブ本」でも取り上げられてましたよね」

※突然の宣伝。
祝！"ビジアブ"電子書籍化 - pharmacist's record

はかせ「そうそう。スタチンかプラセボかどちらを飲んでいるかわからない盲検化の状況では筋肉関連の副作用の訴えに差がなかったのに、盲検化を解除したら差がでたという論文がビジアブ本に取り上げられていたね。では論文の続きだ。『患者向けの薬剤情報提供書（薬情）やメディアの報道を通じた否定的な情報によってノセボ効果が起こりえる』とある」
みに丸「それは少なからず、あるでしょうね。薬情の副作用を見て不安になる患者さんもいます」
はかせ「そこがこの研究のテーマだ。副作用の記載方法を変えることで副作用を減らせるかどうかを検証している。プラセボを服用させて、副作用の説明を変更することでノセボ効果の出現頻度に差がでるかどうか調べたようだ。さっそく研究の中身を見てみよう！」

～試験参加基準～
はかせ「では、研究の内容を見ていくぞ。まずどんな人たちが試験に参加したのかな？」
みに丸「えーと…、P921の右側に『Participants』という項目があります。『健康、18歳以上、英語ができる』という人をボランティアで募集したそうです」
はかせ「そうだね。英語圏で実施された試験のようなので主言語の条件も入ってるってわけだ。除外基準は？」
みに丸「いまなんらかの症状がある急性疾患、慢性疾患です。あと妊娠中や授乳中も除外ですね」
はかせ「ノセボ効果による副作用を検証するのに、いまなにか症状があったら検証しにくいからだね」
みに丸「あとはアレルギーがある人は申告してもらって、試験薬に含まれる成分にアレルギーがないかどうか確認して、該当していたら除外されたようです」
はかせ「ふむ。まあ当然だね。あと試験参加の4時間前に鎮痛薬を飲んだ人や、試験当日に飲酒してしまった人は改めて別日に試験を行ったようだね」

★ビジアブのPの枠に参加条件を入れましょう。
「健康」「18歳以上」です。
「症状がある急性疾患、慢性疾患」は除外なので、こちらはバツ印をつけて。
ほかの条件は割愛でいいかなと。重要だと思うことだけ入れておけばOK
ここでは人数は出てきていないので後述。

～介入内容～
みに丸「具体的にどんな介入をしたんです？」
はかせ「まず、試験デザインを見ておこうか。P921の右側に『Design』という項目がある」
みに丸「イギリスの臨床研究施設で実施した二重盲検ランダム化比較試験ですね」

★ビジアブのランダム化と盲検化はマルで
（ランダム化と盲検化の詳細も論文の項目にありますが、今回は割愛！　もちろん手法が怪しい研究のときはチェックしたほうがいいです汗）

はかせ「詳細な手順はP921の右下の『Procedure（手順）』に載っている」
みに丸「参加者を大学で募集したそうですが、研究の目的を『馴染みのある錠剤の短期副作用の重症度を評価すること』として募集したそうです。偏見を与えないように、何の薬かは参加者には伏せられたようですね。秘密にされたら怖いですけど汗」
はかせ「それは続きで補足されているよ。『この錠剤は人に有益な効果をもたらす』『ただし、錠剤は短期的な副作用を引き起こす可能性があり、その副作用がどの程度かを評価したい』と説明されている」
みに丸「なるほど。んで、これって２群に分けたりするんですよね。２通りの介入をしたのでしょうけど」
はかせ「そうだ。とりあえず、研究フローを見ておこうか。P924のFig2だ」
みに丸「おおー。フローチャート最高！わかりやすい！この研究に関心を示したのは465名でしたが、実際に参加したのは206人ですかね。206人がランダム化されたと書いてあります。んで、103人ずつに2群に分けたと。”標準（Standard worded）”と”ポジティブ（positively framed）”という違いがフローチャートから見てとれますけど」

★ビジアブのPの人数は206人、EとCは103人です。

はかせ「介入の違いについては論文の本文で見ていこう。実際にどんな介入を受けたかについては、P922の『Eligible…』で始まる段落の11行目から書いてある。『参加者は2種類の薬情（リーフレット）のうち１つを受け取るようにランダムに割り付けられた』『薬情を読んでから、錠剤を水で服用した』つまり服用回数は1回こっきりだね」
みに丸「なんの錠剤ですか？」
はかせ「あれ…？この段落に書いてないかな…。えーと、冒頭P920のアブストラクトの『Methods』に『tablet (a placebo)』と書いてあるので、参加者が服用したのはすべてプラセボ錠だ。」
みに丸「ほう…。じゃあ副作用が書いてある薬情を渡したけど、実際に飲んだのはプラセボってことですね」
はかせ「そうそう。本来は副作用が出ないはずの錠剤を飲ませて、一般的な副作用が載っている薬情を渡したってわけ」
みに丸「なるほど。んで、2群で薬情の内容に違いがあるってことですね」
はかせ「そのとおり。その違いは、P922の右側『Intervention』にある。薬情はA4サイズに印刷して封筒に入れて参加者に渡したようだ。薬の名前は伏せられたため、効能効果などは伏字で消されている」
みに丸「なるほど。副作用の項目は伏字ではなく、いろいろ書いてあるんですね」
はかせ「そうだ。ちなみに、研究で使用した薬情が論文のサイトからダウンロードできる」

★
https://academic.oup.com/abm/article/52/11/920/4825542?login=false
こちらの一番下のほうに「Supplementary data」という項目があり、３つのWordファイルがアップされています。この中の一番上が介入群のリーフレットの実例です。一番下が対照群のリーフレットの実例です。

はかせ「記載内容の違いは『副作用項目』だけで他はすべて同じだ。スタンダードな対照群は現行どおり “Common side effects (1 in 10 people will be affected)と記載、つまり「よくある副作用：10人に1人に起こりうる」という表現だね。一方、介入群では「Very uncommon side effects（90% of people will not be affected）」という記載になっている」

★具体的な記載方法は前述のWordファイルにあります。
介入群のポジティブな例を一部抜粋すると、
Very uncommon side effects
(90% of people will not be affected)
•Cough
•Dizziness
…etc
です

一方、対照群では、
Common side effects
(1 in 10 people will be affected)
•Cough
•Dizziness
…etc
です。ほかにもいろいろ書いてあります。もっと頻度の高い副作用や頻度が低い副作用などいろいろ…。上記ＵＲＬからご確認ください。

みに丸「ムム？その２つは実際に出現頻度は10％で同じなのに、言い回しが違うのですね。対照群ではCommonとあり、介入群ではVery uncommonってなってる。数値の言い回しも10人に1人、つまり10％に副作用が出るっていう言い回しと、90％は副作用は出ないっていう言い回し」
はかせ「そう。ゲーム『ネコクエ』の呪文『ネコプンテ』が10回に1回に失敗するという表現と、10回に9回は成功するっていう表現の違いと同じだ」
みに丸「なーるほど！結果をはやくみましょう！気になる気になる！」

★ビジアブのEとCを埋めましょう。
ともにプラセボ1錠服用
Eがポジティブな副作用説明
Cが現行どおりの副作用説明
それぞれ具体的な記載例もビジアブに載せておきましょう.
90％の人に影響ありません、10％の人に影響があります
・咳　　・めまい　　など

～評価項目（プライマリアウトカム）～
はかせ「結果を見る前に、評価項目をおさえておくぞ。P923の『Outcomes』という項目にある。プライマリアウトカムは、錠剤が原因と考えられる症状を1つ以上報告した人数、錠剤が原因と考えられる症状の数、錠剤が原因と考えられる症状の重症度だ」
みに丸「プライマリアウトカムなのに３つ設定されてるんですね」
はかせ「うん。まあ、通常は１つとして検証するんだけどねぇ…。統計解析の項目を見てみようか。P923の『Statistical Analysis』だ。対照群の4人に1人が副作用を生じ、介入群では10％減少するであろうという見積もりで、必要なサンプルサイズは各群100人ずつとしている」
みに丸「ということは…」
はかせ「サンプルサイズの計算が副作用を起こした人数で計算されているので、３つのプライマリアウトカムのうち『副作用の人数』がこの研究で検証しようとしているアウトカムってイメージでいいと思う」

★すみません。ここはちょっと難しいかも。
これは私見かもしれませんが、プライマリアウトカムが複数のときは、どのアウトカムでサンプルサイズを計算したかを確認し、サンプルサイズ計算の根拠にしたアウトカムが重要かな～？と認識してます。私見なので異論もあるかもですが…
ビジアブには上記プライマリアウトカムを３つ記載し、副作用報告人数を太字にしておきましょう。

あと、副作用の評価方法がP922の『Measures』に書いてあるんですが、筆者が疲れてきたので割愛！
抜粋するとこんな感じ
副作用評価23の症状のうち14項目は参加者に渡した薬情に記載されており（頭痛、吐き気、咳、めまい、手足の痛み、鼻水、喉の痛み、胃痛、疲労感、膨満感、皮膚のかゆみ、錯乱、焦燥感、不安）、9項目は記載されていなかった（胸痛、ほてり、抑うつ気分、口渇、異常発汗、呼吸障害、振戦、動悸、いらいら）。参加者は各症状を "ない "から "重い "までの4段階で評価した。

～試験結果～
みに丸「よっしゃ、結果だ～！」
はかせ「おっと、その前に、通称テーブル１を確認しておこう。さっき試験参加基準は確認したけど、実際に参加したのはどういう集団だったか」
みに丸「P925のTable1ですね。平均27歳、男性：女性＝１：２くらい。てか健常者対象の試験だから、ここはサラッとスルーでよくないっすか」
はかせ「それはそう…。でも、脱落者がいなかったかどうかは確認しよう。さっきの研究フローで」
みに丸「P924のFig2ですね。介入群が1名、対照群が2名です。これは解析から除外されてますね」
はかせ「結果がくつがえってしまいそうな大勢の脱落はなかったようだね」

★ビジアブに脱落人数と、E／Cの解析人数を記載。
患者背景のPの枠の18歳以上のところに、平均27歳とつけたしておきましょう。

はかせ「では、結果だ。P926のTable2かな」
みに丸「副作用報告人数は、40人（39.2％）vs.55人（54.5％）でOR = 0.66 (0.46–0.93)ってことで、有意に減少したようですね」

★ORはオッズ比、カッコ内は95％信頼区間。副作用報告人数のオッズが多く見積もって半分、少なく見積もって0.9くらいに減少することを示唆

はかせ「ただ副作用症状の数や重症度はほとんど差がないみたいだね（※）。ちなみに薬情に載っている副作用と、載っていない副作用で分けて比較したところ、薬情に載っている副作用の報告人数に差があったけど、薬情に載っていない副作用の報告人数には差がなかったようだ」

※後述のビジアブをご覧ください

みに丸「ふーむ…。なるほど」
はかせ「副作用報告人数が減っているってことで、『副作用情報をポジティブな表現にすることで、服用した錠剤の副作用と思われる症状を経験する可能性が減少することを示している』と論文の著者は述べている」
みに丸「プラセボvsプラセボなのにこのような差が出るのは不思議ですね」
はかせ「どうだろうね。たしかに副作用報告人数には差が認められたけど症状の重症度は差がないみたいだし……」
みに丸「これがモノホンの薬だったら、もっと差がでるかもしれませんよ？」
はかせ「うーん、追加検証してみないとなんともいえないって気もするけどなぁ。これって不安を与えやすい表現で、副作用が出てしまったのではなく、別の理由によって起こった症状を薬のせいだと誤認する確率が高くなっただけっていう見方もできるね。それだったら重症度には影響しないだろう？」
みに丸「なるほど…。別の理由で起きている症状を、薬のせいだと思うかどうかに差が生じると…」
はかせ「まあ、ほんのひとつの意見にすぎないけどね。人それぞれ、いろんな意見があることだろう」
みに丸「ぼくはけっこうびっくりしましたよ。表現を変えただけですからね。副作用の心配を患者さんに与えないように配慮することは大事だと思います」
はかせ「そうだね。それは同感だよ。ほかにもノセボ効果を示唆する論文はあるからね」
みに丸「なにはともあれ興味深い研究でした！」
はかせ「うむ！素敵な研究だ！」

★ここでビジアブ完成版を載せておきます

ジム美「もどりましたー！あれぇ？なに、昼休みに論文なんて読んでるんですか…。あれ？ゲームつけっぱなしだよ？」
みに丸「そうだった！忘れてた！よーし、10回に9回は成功するネコプンテを唱えるぞ！ポジティブポジティブゥゥ！」
はかせ「そうだ！ポジティブでいこう！」
みに丸「ネコプンテ！でやぁ～～～！」
そこで、おどろおどろしいBGMが鳴った
みに丸「ぎゃあ！！！失敗した！！勇者みに丸が戦闘不能に！」
はかせ「まあ、薬の副作用とちがって、ゲームにノセボ効果なんてありえないもんな…」
みに丸「ボス！それをはやく言ってくださいよ！」
ジム美「あ～あ、ドラゴンの炎でパーティ全滅しちゃったね…」
みに丸「くっそぉ～。世界の平和が…」
ジム美「ねえ、みに丸くん。ネコクエやってんなら、アイテムとか見せてよ。ふんふん…。なるほどねぇ～。まだ聖剣ネコブレードを手に入れてないのかぁ～」
みに丸「な！ジム美さんもネコクエやってんですか！なんですか聖剣ネコブレードって！どこで入手するのか教えてください！！」
ジム美「どうしよっかなぁ～。くくくっ」
はかせ「なんて悪い顔をしているんだ…。まるで魔王のよう…」
ジム美「なんか言いました？」
はかせ「えー、ゲフンゲフン。在庫チェックでもするかな～」
みに丸「ネコブレードほしい～～～！」