pharmacist's record

日々の業務の向上のため、薬や病気について学んだことを記録します。細心の注意を払っていますが、古い情報が混ざっていたり、記載内容に誤りがある、論文の批判的吟味が不十分であるといった至らない点があるかもしれません。提供する情報に関しましては、一切の責任を負うことができませんので、予めご了承ください。また、無断転載はご遠慮ください。

高齢の日本人糖尿病に対するSGLT2阻害薬

SGLT2阻害薬は尿糖としてグルコースを排泄し、体重を減少させますが、高齢者においては筋肉量減少にもつながってサルコペニアのリスクを高めるんじゃねーかっていう件について、日本人高齢糖尿病患者を対象としたプラセボ対照試験の結果が出ました。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622398/

プライマリはHbA1c変化ですが、体重や筋肉量もみています。
ビジアブには載せませんでしたが、握力とかも調べた模様(そっちは割愛)。

エンパグリフロジンを投与した介入群だけみると、体脂肪だけでなく筋肉量も減ってんじゃん!って思うのですが、プラセボ群も52週間の経過とともに筋肉量はそれなりに減っているんですね(プラセボ効果と言いたいわけではなく、高齢者の1年間の自然経過ではないかと)。プラセボ群では体脂肪は減らず筋肉量だけが減っているのが印象的です。


論文の「結論」としては、「筋肉量を損なうことなく血糖値や体重を減らす」とありますが、どこまで一般化できるのかがカギとなりそうですね。

気になるのはやはりこの試験の参加者の背景です。
BMI22以上を募集しているので、参加者のBMIの平均は25.6。
BMI25.6って身長170cmなら74kgですからね。かつて減量に励んでいた(今は挫折中)自分よりも重いです。
本試験においては、うまいこと体脂肪が減ってよかったね!ということかもしれませんが、”どんな患者さんか”によって話がかわってくるかもしれません。

「SGLT2阻害薬の恩恵が大きいから投与したい症例」とは糖尿病に限らず、血糖値は高くないけど心不全やCKDがあるっていう患者さんも含まれるかと思います(最近はむしろ後者のほうが主流?)。
糖尿病でちょっと食べすぎな傾向にあって太り気味な高齢者なら本試験と同じような結果が得られそうですが、糖尿病ではない患者さんだとさまざまなパターンが考えられます。
たとえば、
余分な脂肪がないほど痩せていたら?
体が弱ってきて食事量が落ちてきている高齢者だったら?(SGLT2阻害薬はおよそ300kcal分のグルコースをお排泄する 参考:SGLT2阻害薬エンパグリフロジン服用開始後の尿量変化と尿糖の量は? - pharmacist's record←腎機能正常のデータですが)
ADLが著しく低下してほとんど動けないような高齢者だったら?

このような疑問は本試験からは答えを導くことは難しいかもしれませんね。

ただ、本試験から、筋肉よりも脂肪を減らす傾向にあり、想定したほどサルコペニア・フレイルの助長のおそれはなさそうだというのは朗報なのかなと感じました。

心不全においてはどうやらHFpEFにも有益なんじゃね?的な報告もあがってきているので、SGLT2阻害薬の恩恵が大きい高齢者もいると思います。
”高齢者”といっても、最近は寿命が長くなり、80代でもピンピンしている元気な方も多いです。
サルコペニアやフレイルを恐れすぎて、「SGLT2阻害薬がよい適応となる患者さんだけど高齢者だから避けよう」というような思考停止は避けて、個別にリスク&ベネフィットを考えるという基本姿勢が大事なのかなと思います(←それが難しくて悩ましいんですけどね…)。

「どのような高齢者なのか」を「年齢、体重、BMI」といったパラメータだけで評価するのは意外と難しいと思いますので、食事量や日常生活における活動量(パッと判断しやすいのは歩く速度など、見た目の元気っぽさ)なども重要な情報となるのではないでしょうか。

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以下、ビジアブ作成の補足。
メモ的なものなので読み飛ばしてOK

解析人数はプライマリアウトカムの解析人数としています。
この論文では、「 The primary endpoint was evaluated for the full analysis set」とある通り、プライマリはFASです。
論文の補足資料(Wordファイル)のFigS1のフローチャートには、
介入群と対照群それぞれ
Treated set:65人、64人
Full analysis set:64人、63人
Completed:62人、60人
となっています。

プライマリはFASなので、ビジアブの解析人数を64人、63人にしようと思ったのですが、Fig1やFig2Sのプライマリアウトカムのn数が64人、62人になっていました。

FASの対照群は63人のはずが1人どこへいってしまったのか自分には読み取れませんでしたが、ビジアブの記載上は介入群64人、対照群62人としました。

MRA(ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬)のエサキセレノン(ミネブロ)で尿量は増えるか?

ミネブロ錠 1.25 mg、2.5 mg、5 mgに関する資料
2.7.6 個々の試験のまとめ
https://www.pmda.go.jp/drugs/2019/P20190109003/430574000_23100AMX00011_K101_1.pdf
500ページ越えの資料…(唖然)

71ページ
「尿量は、CS-3150 群及びプラセボ群で同程度であった」
CS-3150ってのはエキセサレノンのこと。

「尿中ナトリウム排泄量は、投与後のいずれの蓄尿期間でも CS-3150 群がプラセボ群より多かった。」
MRAはNa再吸収を抑制。
Na排泄量はプラセボより多かったみたいですが、利尿効果を示すほどではなかったってことでしょうか。

72ページ、図 2.7.6.3.6-2に尿量の推移のグラフあり。
しかし、ごちゃごちゃしててよく見えぬ。
投与開始4時間以内の尿量は100mg、200mgの超高用量ではプラセボより尿量が多いようにも見えますが、そもそもエキセサレノンの通常量は、2.5~5mg
臨床用量では利尿作用はないだろうってことですね。

87ページ
「投与1~4 日目及び10 日目の尿量の変化量とCS-3150 の投与量に明確な関連は認められなかった。100 mg 群のみ、投与開始前日からの変化量が、いずれの測定日でもプラス値を示した。」
こちらは10日間投与したデータでしょうか。こちらはグラフの提示がないっぽい。

468ページ
「尿量及び尿中電解質(ナトリウム、カリウム)の排泄量とCS-3150 の投与量との間に、明確な関連性は認められなかった。」
Day1,Day2,Day7のグラフあり。2.5mgが若干多いようにも見えますが、5mgは増えてない。まあ誤差範囲ってことですかね

以上

エプレレノン(セララ)のデータも見たかったんですが、見つからず。
こちらも臨床用量では尿量は増えないとみていいだろうって循環器の先生の講演で聞いたことがありますが、出典がわからず…。

トラセミド vs フロセミド(JAMA2023「TRANSFORM-HF RCT」)

ループ利尿薬グランプリ
エントリー:フロセミド、アゾセミド、トラセミ

これまでの主な戦績は
【J-MELODIC】PMID:22451450
Superiority of long-acting to short-acting loop diuretics in the treatment of congestive heart failure
アゾセミド(30~60mg) vs フロセミド(20~40mg)→アゾセミドwin 複合アウトカムの「心血管死または心不全入院」が減少

【TORIC】PMID:12167392
Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study
トラセミド(平均用量8.2mg) vs フロセミド他(平均用量35mg)→トラセミドwin 「死亡」「心血管死亡」が減少、「低K血症」が減少(トラセミドの抗アルドステロン作用によると思われる)
”フロセミド他”とあるのは、フロセミドとのガチンコってわけではない模様。他の利尿薬を飲んだ人もいたとか…。詳細は原著参照。


J-MEDLODICは非盲検なのに複合アウトカムとして「入院」が入っていますね。ちなみにハードアウトカムの総死亡は同程度の人数だったため、再検証の余地ありでしょうか。(←この考え方の詳細は拙著「トリセツ本」を参照 突然の宣伝ブッコミ)
投与量はメソッドに上記のとおり記載があったものの、最終的な投与量の平均値が各群何mgだったのかの記載が見当たらず。重要な情報だと思うので載っているはずなのでですが、自分の目が節穴過ぎて見つからず。どこに載ってんだろ…。「mg」で文字列検索しても見つからない…。何ページの何行目に書いてあるとかお気づきの方いましたら教えてください~。
一応、換算値はアゾセミド60mg≒フロセミド40mgとのこと。

TORICは初めて知りました。こんな試験があったのか…。中身をしっかり見てないですが、トラセミドに軍配があがった模様。こちらはアウトカムが「死亡」というハードアウトカムです。
詳細は原著をご確認ください。


そのほか、
Use of short-acting vs. long-acting loop diuretics after heart failure hospitalization
PMID:35730147
前向きコホート研究
長時間作用型ループvs短時間作用型ループ→長時間型win 


トラセミド vs フロセミド メタ分析が2つ
Dominance of furosemide for loop diuretic therapy in heart failure: time to revisit the alternatives?
2013年 PMID:23500272
Torasemide versus furosemide in treatment of heart failure: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
2020年 PIMD:31436024

トラセミド優位だったTORICは方法論的なリミテーションもあるみたいなことがPMID23500272に書いてありますね(とはいえ、トラセミド推しな記載内容)。
2020年のほうは死亡率は有意差ナシとしつつ、トラセミドのほうが潜在的な利点がありそうだとの結語。

なんとなくフロセミドよりトラセミドのほうがよさそうに見えなくもないですが、”KO勝利”ではないって感じかなぁ~。
フロセミドより半減期が長いアゾセミドやトラセミドのほうがいいという話はちらほらでてくるのですが、実際のところどうなんでしょうね。(ちなみにアゾセミドは論文数が少ない)


そこで、今日の本題です(前置きが長ぇ!)
2023年【TRANSFORM-HF】トラセミドvsフロセミドの結果がでました。


Effect of Torsemide vs Furosemide After Discharge on All-Cause Mortality in Patients Hospitalized With Heart Failure: The TRANSFORM-HF Randomized Clinical Trial
JAMA. 2023 Jan 17;329(3):214-223. PMID: 36648467

TRANSFORM-HFでは明らかな優劣はなく、どちらを使っても予後に差はなさそうな印象です。
脱落やクロスオーバー(トラセミド群だったけど途中からフロセミド服用へ。もしくはその逆)もあったようなので、その点はリミテーションあり。
LVEF40%以下という基準がありますが、「or」ですから、LVEFが保たれていてもBNPが高ければIncludeってことです。ヘフレフ限定の試験ではないのでご注意を。
米国の試験ということもあって、BMIが高ぇっすね。日本人患者さんとはちょっと臨床像が異なるかも。

あと驚いたのはトラセミドの用量ですね。トラセミドってこんな高用量で使うの!?
日本のトラセミドの用量は1日4~8mg(適宜増減)ですから、2倍以上の量を投与しています。これはいったい…。
自分がなにか読み間違えてる!?(私の誤解でしたら、どなたかご指摘ください~)

換算目安は日本だと「トラセミド8mg≒フロセミド40mg」だなんて言われてますが(レジデントノート vol.23 No.9 2021)、米国だと換算目安そのものが異なる模様。1:2~4ですから、トラセミド8mg≒フロセミド16~32mgってことですよね。

まあ経口フロセミドはそもそもBAのばらつきが大きいので、換算の目安を決めるのも難しいでしょうけど。。
一方トラセミドはBAが高めで個人差が少ないとか。

おっと脱線しました。
なにはともあれ、トラセミドの優位性を示せずとの結果。
【TORIC】ではトラセミド優位、【TRANSFORM-HF】では「死亡率ほぼ同じ」となった理由はなんでしょうね。考察してみましょう。
心不全治療薬の服用率は?

TRANSFORM-HFではMRAが両群ともに3~4割服用してます。
2002年のTORICはスピロノラクトンの有効性を示したRALES試験が出たばかりのころで、MRAの服用率はTable1に載っていません。対照群の「フロセミド他」にはスピロノラクトンも一部含まれているようですが、1割程度だった模様。
トラセミドは抗アルドステロン作用があると言われていますので、TORICではそれが功を奏したのかな?(対照群も一部スピロノラクトン入ってますが汗)
一方、TRANSFORM-HFは両群3~4割程度はMRA服用していたので、トラセミドの抗アルドステロン作用のメリット(心不全予後改善効果)が薄まった?
な~んて。
関係ないかな?
TORICは対照群に1割程度スピロノラクトンが入ってたみたいですから、トラセミドに抗アルドステロン作用があるといっても死亡率に影響するほどではないかなぁ~。
あと、時代背景の違いも影響してる気がするんですけどね。β遮断薬の服用率もぜんぜん違うし。
2023年のTRANSFORM-HFはそれなりに必要な薬は入っていたから、トラセミドの抗アルドステロン作用のメリットの上乗せはほとんど認められなかったってことなのかなと思いました。

あとは、カリウムの管理ですね。フロセミドは低カリウム血症のリスクがあります。最新の試験ではカリウムコントロールが上手だったとか?残念ながら電話フォローでアウトカムを評価したTRANSFORM-HFの論文にはカリウムのデータは載ってませんけど汗。
ちなみに、TORICでは、フロセミド他群のほうがちょっとだけカリウム低めで推移。ほんの0.1くらいなので、カリウムコントロールに優劣があった説は否定的かも。

さて、いろいろ思いつくままにごちゃごちゃ書きましたが…
そもそもループ利尿薬は心不全の進行・悪化を抑える予後改善薬ではなく、症状緩和のために使ううっ血改善薬という位置づけではないかと思います。心不全患者さんの体液貯留をうまく除去できて、血管内脱水を起こさず、低カリウム血症も起こすことなく上手にコントロールできていれば、短時間型だろうと長時間型だろうとどちらでもいいってことなんですかね~?
循環器専門の有識者の見解が知りたいですね!


以上、駄文終了。
ただの備忘録ですので、臨床応用する上では原著をご確認ください。