pharmacist's record

日々の業務の向上のため、薬や病気について学んだことを記録します。細心の注意を払っていますが、古い情報が混ざっていたり、記載内容に誤りがある、論文の批判的吟味が不十分であるといった至らない点があるかもしれません。提供する情報に関しましては、一切の責任を負うことができませんので、予めご了承ください。

オセルタミビル透析時の用量/ラニナミビルvsオセルタミビル(2010) 耐性ウイルス?

某メーカーのオセルタミビルQ&Aをぼんやりと眺めていました。

Q&Aがメーカーサイトに載ってるのはいいですよね。
コールセンターにはいろいろな質問が飛んできて、「ああ、それな。それよくある質問だわー」って思いながらお決まりの回答をしているのでしたら、事前にサイトにアップしとけば、コールセンターの業務が減るじゃんって思うのは短絡的なんでしょうか。

まず透析患者の投与量ってどうなんだっけ?と思ってメーカーサイトにとんだのですが、載ってますね。
添付文書的にはCcr10ml/min未満への推奨量は確立してないというお決まりの文句のあとに、
日本透析医会・日本透析医学会のガイドラインの推奨量が記載されており、
「治療にあたっては、オセルタミビル1カプセル単回投与、5日後症状が残っていた場合には、もう1回投与。」
だそうです。
知らなかった~。
CKD2012のガイドでもCcr10ml/min未満や透析においては、1回75mg単回投与と明記してあります。


まあ、それは今回の本題ではなくて…、
Q&Aをみていたらオセルタミビル耐性ウイルスについて記載がありました。
最近、耐性ウイルスの話題がでないなぁと思っていたら、
「2016/2017シーズンには、タミフル耐性ウイルスは流行しませんでした。」とのこと。

で、Q4のオセルタミビル耐性ウイルスにオセルタミビルを使用した経験があるか?という問い。
論文が引用され、
ラニナミビルとタミフルの無作為二重盲検比較試験では、996名の被験者中643名がタミフル耐性ウイルスに感染していた」
「有効性に関する主要評価項目であるインフルエンザ罹病時間について、ラニナミビル投与群とタミフル投与群の間で比較した結果、同程度で有意差なし」

その論文とは、

Long-acting neuraminidase inhibitor laninamivir octanoate versus oseltamivir for treatment of influenza: A double-blind, randomized, noninferiority... - PubMed - NCBI
Clin Infect Dis. 2010 Nov 15;51(10):1167-75.
PMID:20936975
資金提供は第一三共
DB-RCT ラニナミビルがオセルタミビルに劣っていないかを検討した非劣性試験(マージンは上限18時間)
P:20歳以上のインフルエンザ患者、熱37.5度以上(36時間以内)
E:①ラニナミビル40mg(334名)②ラニナミビル20mg(326名)
C:③オセルタミビル添付文書どおり(336名)
O:症状緩和までの期間

結果
①73時間
②85.8時間
③73.6時間

で、40mg群は非劣性を示しましたよ、という論文なのですが、例のQ&A、気になりますよねぇ~。
「643名はオセルタミビル耐性ウイルスに感染していた。」
6割以上が対照薬耐性のウイルスだった???

じゃあ、ラニナミビルが有効と言えるか、微妙なのでは??

と、そんな示唆を与える内容が、オセルタミビルのメーカーのサイトに書いてあることに、なんといいますか、まあいろいろあるなぁと。。(以下略)

じゃあ、フルテキスト確認してみようってことで、その643名ってデータは記載してあるのかというとちょっと見当たらない。。。(といっても、643でサイト内検索しただけ)
サプリメンタリも存在せず

耐性ウイルス感染の患者数のデータはどこから出てきたんだろう。


ディスカッションにそれっぽいことが…

2008/2009シーズンは、世界中でH274Y 変異を有するオセルタミビル耐性H1N1が流行った。
予期せぬことに、本研究の約65%がH274Y変異を有するウイルスに感染していた(←これが根拠かな?参加者に0.65かければだいたいそのくらいの人数)
しかし、オセルタミビルの症状緩和期間は73.6時間で、他の研究での期間(オセルタミビル群70.0〜87.4時間、プラセボ群93.3〜116.5時間)と類似していた。
よって、ラニナミビルの有効性を確認できた、みたいなことが書いてある

さて、これはどうでしょうねえ。

たしかにラニナミビル低用量はやや罹病期間が長いので、やはり効いているとみていいのかもしれませんが、Fig2のグラフを見ると、ほぼ重なっているように見えて、大きな差はなさそう。3~5日目あたりは差がついているかな、という程度です。
ちなみに、4~5日目あたりはオセルタミビルよりもちょっとだけラニナミビル通常量のが寛解率が高いように見えますがその差は小さい。

やはり疑問として残るのは、
オセルタミビル耐性ウイルス感染率がこんなに多くなければオセルタミビルに負けていたのでは?
ということです。
オセルタミビルの症状緩和期間は既存研究とほぼ同じなので…みたいな間接の間接の比較みたいな感じで、有効性確認っていうのは無理があるような気も。

ラニナミビル発売当初、どんなマーケティングをかけていたかまったく知らないのですが、オセルタミビル耐性ウイルスの話って当時話題になってましたかねぇ?ラニナミビルは耐性の問題がないし(発売当初)、ザナミビルと違って単回投与だよ~っていうマーケティングをしていたとか?
どなたか覚えているかたいらっしゃいますかね?
もしそんなマーケティングをして、医師もそれにのっかってオセルタミビルではなくラニナミビルを使っていたのだとしたら、この論文はダブスタってやつになるかもしれませんね。
オセルタミビル耐性ウイルスの懸念があるから、オセルタミビルはやめようっていうのはちょっとヘンですよね。この研究では対象者の65%が耐性ウイルスに感染してても、罹病期間が同程度なんですから。
耐性ウイルスが流行してないなら、むしろオセルタミビルのほうが効きそうだなって思ってしまいます。

まあ、以上は有効性のみに着目した話なので、安全性は度外視してます。
たとえば、嘔吐は以下のとおり
For vomiting, the rates were 0.3% (1 of 337 patients), 0.3% (1 of 326 patients), and 2.4% (8 of 336 patients),
(40-mg laninamivir octanoate, 20-mg laninamivir octanoate, and oseltamivir の順です)


さて、ちょっともやもやしたので書いてしまいました…。
どうも、海外でラニナミビルのRCTがネガティブだったという話を思い出してしまいますね。

あのオセルタミビルのQ&Aの記載は、こんなふうに思う人がいるだろうということまで、予測した上での記載だったんじゃないかと思ってしまいますね。これも競合品同士の熾烈な宣伝合戦の一環なんじゃないかと邪推してしまいました。

まあ他にもいろいろ論文はあるかと思います。
ディスカッションにおいて、小児だとH274Y変異株に対する効果はオセルタミビルよりラニナミビルのほうがよかったみたいなことが書いてあったりして、そちらの論文も気になるところなのですが、お時間も限られているので今回はこのあたりでおしまいにします。
本来はありとあらゆる論文を踏まえて吟味すべきなんですけどね…。今日は日曜日だし…。