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pharmacist's record

日々の業務の向上のため、薬や病気について学んだことを記録します。細心の注意を払っていますが、古い情報が混ざっていたり、記載内容に誤りがある、論文の批判的吟味が不十分であるといった至らない点があるかもしれません。提供する情報に関しましては、一切の責任を負うことができませんので、予めご了承ください。

糖尿病と死亡リスク/ 大規模RCTのフォローアップ

内分泌 疫学研究

いままで糖尿病関連の文献をいくつか読んできましたが、まだまだ知らないことだらけ。
基本に立ち返って、糖尿病の予後についての文献を。

日本のコホート研究JPHC studyより。
Diagnosed diabetes and premature death among middle-aged Japanese: results from a large-scale population-based cohort study in Japan (JPHC study). - PubMed - NCBI
BMJ Open. 2015 May 3;5(4):e007736
目的:日本人を対象とした糖尿病とpremature death(早死に)との関連を調査
研究デザイン:プロスペクティブコホート
対象:日本人男性46,017名、女性53,567名。調査開始時の年齢40~69歳
<結果>
平均フォローアップ期間:17.8年
期間中、男性8223名、女性4640名が死亡
糖尿病と死亡との関連 ハザード比(95%CI) (table2より)

死因 男性 女性
All-cause HR1.60(1.49–1.71) HR1.98(1.77–2.21)
虚血性心疾患(Ischaemic heart disease) HR2.30(1.80–2.95) HR4.52(3.21–6.37)
脳梗塞(Cerebral infarction) HR1.87(1.24–2.82) HR3.43(2.05–5.74)
脳内出血(Intracerebral haemorrhage) HR1.73(1.16–2.59) HR1.64(0.83–3.24)
All-cancer HR1.25(1.11–1.42) HR1.04(0.82–1.32)
Non-cancer, non-circulatory system disease HR1.91(1.71–2.14) HR2.67(2.25–3.17)

(調整因子:年齢、BMI、飲酒量、喫煙、高血圧の既往、身体活動(leisure-time physical activity)。地域によって層別化)


糖尿病によるがん死は増えると認識してましたが、この疫学研究では女性においては増加がみられなかったようです。

こちらは死亡ではなく、血管疾患リスクを検討
Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. - PubMed - NCBI
Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2215-22
プロスペクティブ研究(n=102)のメタアナリシス。
age, sex, smoking, systolic blood pressure,BMIを調整
698,782名中52,765名に致死的/非致死的血管疾患あり(8.49 million person-years)
糖尿病と血管疾患との関連

adjusted HR
coronary heart disease 2.00(95%CI 1.83-2.19)
ischaemic stroke 2.27(1.95-2.65)
haemorrhagic stroke 1.56(1.19-2.05)


こちらは非血管疾患に重点を置いてます。
Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. - PubMed - NCBI
N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):829-41.
背景:糖尿病(DM;diabetes mellitus)や高血糖(hyperglycemia)はがんやその他の非血管系疾患による死亡とのリスクの関連についてはあきらかにされていない。
方法:97のプロスペクティブスタディ、820,900名(死亡123,205名)のデータより、DM・空腹時血糖と死因別の死亡(cause-specific death)のハザード比を計算

<結果>
調整:年齢、性別、喫煙、BMI

糖尿病vs非糖尿病 [Diabetes (vs. no diabetes)]

ハザード比HR
全死亡death from any cause HR1.80(95%CI 1.71 to 1.90)
がんによる死亡death from cancer HR1.25(95% CI, 1.19 to 1.31)
血管系疾患による死亡death from vascular causes HR2.32(95%CI 2.11 to 2.56)
その他の原因による死亡death from other causes HR1.73(95%CI 1.62 to 1.85)

 
Fig1より
関連性が高いがんは、liver(肝臓)、pancreas(脾臓)、ovary(卵巣)、colorectum(大腸)、lung(肺)、bladder(膀胱)、breast(乳房)
[非がん死亡/非血管系疾患死]以外の死亡として関連の強い疾患は、腎疾患(HR3.02)、肺炎以外の感染症(HR2.39)、肝疾患(HR2.28)など。

Fig2より
空腹時血糖と死亡との関連について。5.6mmol/Lを超えたあたりから死亡リスクの上昇がみられる。
参考:5.6mmol/L=100mg/dL 、10mmol/L=180mg/dL

糖尿病による余命短縮のグラフ(ベースラインで既知の心血管疾患がある患者は除外)[Fig3より]
f:id:ph_minimal:20160418223322j:plain
  

とくにFig3のグラフが印象的です。
40~50代くらいの比較的若い糖尿病患者さんは糖尿病ではない方と比べて、平均6年くらい余命が短縮するというデータとなっています。


薬物療法によって血糖コントロールを行うことで、死亡リスクを減少させることができるか、が重要となります。

ここでいくつか大規模臨床試験のフォローアップスタディを。
Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. - PubMed - NCBI
N Engl J Med. 2015 Jun 4;372(23):2197-206
VADT(Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. - PubMed - NCBI  Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39)の10年フォローアップ

VADTの概要は、
P:T2DMの退役軍人1791名(選定基準:HbA1c7.5%以上 糖尿病罹病期間11.5年
E:intensive-therapy(目標6% 結果→6.9%)
C:standard-therapy(目標9% 結果→8.4%)
O:the time from randomization to the first occurrence of a major cardiovascular event, a composite of myocardial infarction, stroke, death from cardiovascular causes, congestive heart failure, surgery for vascular disease, inoperable coronary disease, and amputation for ischemic gangrene(虚血性壊疽による切断)
期間中央値:5.6年
<結果>
The primary outcome:HR0.88(95%CI 0.74 to 1.05)
death from any cause:HR1.07(95%CI 0.81 to 1.42)
hypoglycemia:standard-therapy(17.6%) vs intensive-therapy(24.1%)

VADTのフォローアップスタディ
VADT終了時は強化療法群と標準療法群で1.5%のHbA1c差があったが、その後3年で差は0.2~0.3%に減少。
計9.8年のフォローアップ後の結果は、
The primary outcome the time to the first major cardiovascular event (heart attack, stroke, new or worsening congestive heart failure, amputation for ischemic gangrene, or cardiovascular-related death):HR0.83(95%CI 0.70 to 0.99) 絶対リスク差ARRは、8.6/1000 person-years
cardiovascular mortality:HR0.88(95%CI 0.64 to 1.20)
total mortality:HR1.05(95%CI 0.89 to 1.25)median follow-up 11.8years


お次はADVANCE
Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. - PubMed - NCBI
N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406
ADVANCE(Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. - PubMed - NCBI N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-72)のフォローアップ

ACVANCEの概要
P:T2DM11,140名(選定基準:30歳以上でT2DMと診断された55歳以上の患者、大血管疾患または微小血管疾患の既往または血管疾患のリスクファクター1つ以上  患者特性:平均年齢66歳、糖尿病罹病期間8年
E:intensive glucose control(gliclazide plus other drugs) 目標HbA1c6.5%以下→結果6.5%
C:standard glucose control HbA1c結果7.3%  
O:composites of major macrovascular events (death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) and major microvascular events (new or worsening nephropathy or retinopathy)
期間中央値:5年
<結果>
major macrovascular and microvascular events:intensive(18.1% vs. 20.0%) HR0.90(95%CI 0.82 to 0.98)
major macrovascular events:HR0.94(95%CI 0.84 to 1.06)
major microvascular events:intensive(9.4% vs. 10.9%) HR0.86(95%CI 0.77 to 0.97)
nephropathy(腎症):intensive(4.1% vs. 5.2%) HR0.79(95%CI 0.66 to 0.93)
retinopathy(網膜症):P=0.50
death from cardiovascular causes:HR0.88(95%CI 0.74 to 1.04)
death from any cause:HR0.93(95%CI 0.83 to 1.06)
Severe hypoglycemia:intensive(2.7% vs. 1.5%) HR1.86(95%CI 1.42 to 2.40)

ADVANCE終了からさらに6年のフォローアップ結果
試験終了後、最初の受診時より、血糖値の群間差はもはや明らかではなくなっていた。
並行して行われたperindopril and indapamideによる降圧療法群は、
death from any cause:HR0.91(95%CI 0.84 to 0.99)
death from cardiovascular causes:HR0.88(95%CI 0.77 to 0.99)
リスク減少が認められたが、
強化血糖コントロール群は、
death from any cause:HR1.00(95%CI 0.92 to 1.08)
major macrovascular events:HR1.00(95%CI 0.92 to 1.08)

Long-term Benefits of Intensive Glucose Control for Preventing End-Stage Kidney Disease: ADVANCE-ON. - PubMed - NCBI
Diabetes Care. 2016 Mar 22. pii: dc152322
こちらもADVANCE関連。つい最近発表されたみたいなのでピックアップ。
8494名、追加フォロー期間5.4年。ESKD(end-stage kidney disease)リスクを検討。
ESKDリスク

intensive standard ハザード比
ADVANCE終了時 7例 20例 HR0.35(P=0.02)
追加フォロー、計10年 29例 53例 HR0.54(P<0.01)

  

次は有名なACCORDのフォローアップ
Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. - PubMed - NCBI
N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):818-28.

ACCORDについてはこちら
理論と現象について(ACCORD試験) - pharmacist's record
つけくわえるとすれば、ACCORDの参加対象者の選定基準としてHbA1c7.5%以上。
患者平均年齢62歳で、糖尿病罹病期間10年。心血管リスクは高い患者層。
強化療法群の死亡増加により試験中断となり試験期間は3.5年

試験終了後の計5年フォローアップの結果
deaths from any cause:HR1.19(95%CI 1.03 to 1.38)
nonfatal myocardial infarction:HR0.82(95%CI 0.70 to 0.96)
強化療法終了後、強化療法群のHbA1cは6.4%→7.2%に上昇し、低血糖頻度は同等となっている。


強化療法と標準療法を比較した3つの大規模RCTですが、その後のフォローアップ結果を見ても、レガシー効果は認められず、いまいちな結果となっています。
ではUKPDSはどうでしょう。
10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. - PubMed - NCBI
N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89
(UKPDS関連の文献はたくさんあるみたいで詳しく知らないのですが、こちらはUKPDS80です)
P:新たにT2DMと診断された患者
E:intensive therapy(SU剤orインスリン、 肥満患者にはメトホルミン)
C:食事療法
O:any diabetes-related end point (sudden death, death from hyperglycemia or hypoglycemia, fatal or nonfatal myocardial infarction, angina, heart failure, fatal or nonfatal stroke, renal failure, amputation, vitreous hemorrhage, retinal photocoagulation, blindness in one eye, or cataract extraction), diabetes-related death (sudden death or death from myocardial infarction, stroke, peripheral vascular disease, renal disease, hyperglycemia, or hypoglycemia), death from any cause, myocardial infarction (sudden death or fatal or nonfatal myocardial infarction), stroke (fatal or nonfatal stroke), peripheral vascular disease (amputation of at least one digit or death from peripheral vascular disease), and microvascular disease (vitreous hemorrhage, retinal photocoagulation, or renal failure).

1997年にUKPDSの介入試験が終了、その後、10年フォローアップ
<結果>
介入試験終了1年目より、HbA1cの群間差は消失
糖尿病関連アウトカムは以下のとおり

SU-インスリン群vs食事療法[risk ratio(95%CI)] メトホルミン群vs食事療法[risk ratio(95%CI)]
Any diabetes-related end point 0.91(0.83–0.99) 0.79(0.66–0.95)
Death from any cause 0.87(0.79–0.96) 0.73(0.59–0.89)
Myocardial infarction 0.85(0.74–0.97) 0.67(0.51–0.89)
Stroke 0.91(0.73–1.13) 0.80(0.50–1.27)
Peripheral vascular disease(末梢血管疾患) 0.82(0.56–1.19) 0.63(0.32–1.27)
Microvascular disease(微小血管疾患) 0.76(0.64–0.89) 0.84(0.60–1.17)


脳卒中は減ってないですが、心筋梗塞など減少しています。
VADT,ADVANCE,ACCORDにてレガシー効果が認められなかった一方で、UKPDSでは認められているように見えます。
この違いは各RCTの患者の罹病期間の違いの影響と見受けられます。
UKPDSは新規発症患者を対象にしているので、罹病初期においては、やはりきちんと血糖コントロールをしておいたほうが良いのかもしれません。
今回は取り上げませんが糖尿病患者を対象とした観察研究の結果を見ると、血糖値と予後の関連がU字カーブを描いているものもあるようで、あまり下げすぎないほうがいいような気もしますが、罹病期間を踏まえた上での血糖コントロールが重要なのでしょうか。

今回のテーマ、かなり長くなってしまいました汗
糖尿病のスクリーニングに関する文献も読んでみたいと思っていますが、それはまたの機会に。


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1型糖尿病の厳格な血糖コントロール(DCCT/EDIC) - pharmacist's record
↑T1DMを対象としたこちらの研究でもレガシー効果がみられています