pharmacist's record

日々の業務の向上のため、薬や病気について学んだことを記録します。細心の注意を払っていますが、古い情報が混ざっていたり、記載内容に誤りがある、論文の批判的吟味が不十分であるといった至らない点があるかもしれません。提供する情報に関しましては、一切の責任を負うことができませんので、予めご了承ください。

オメプラゾールはクロピドグレルの効果を減弱させる?

 最近GE解禁で話題のクロピドグレルですが、気になっていたPPIオメプラゾールとの併用について調べました。

クロピドグレルは2つの経路で代謝されます。

①エステラーゼにより非活性代謝物であるSR26334(主代謝物)を生成

②主にCYP3A4、CYP1A2、CYP2C19、CYP2B6で代謝され、 活性代謝物H4が生成(CYP2C19のPoor metabolizer(PM)では血小板凝集抑制作用が低下したという記載あり。)

CYP2C19の遺伝的多型は人種差があり、PMの頻度は日本人で約20%、白人で3~5%とされています(薬物動態16-2:69-74(2001))。

添付文書ではCYP2C19阻害作用のあるオメプラゾールが併用注意となっており、活性代謝物の生成低下による作用減弱が懸念されます。

 

Cardiovascular outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors in patients with acute coronary syndrome in Taiwan. - PubMed - NCBI

Br J Clin Pharmacol. 2012 Nov

台湾の後ろ向きコホート

P:ACSで入院したクロピドグレル処方患者

E:クロピドグレル+PPI n=5173

C:クロピドグレル n=5173

O:ACSによる再入院

PPI→HR1.052 (95%CI, 0.971-1.139; P= 0.214)

オメプラゾール→HR1.226(95%CI, 1.066-1.410; P= 0.004)

エソメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾールは有意差無し

 

オメプラゾール…気になりますね。

そこで、NEJMより以下の論文

Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. - PubMed - NCBI

N Engl J Med. 2010 Nov DB-RCT

スポンサーはCogentus Pharmaceuticalsという製薬メーカー

P:ACSまたは冠動脈ステント受けた患者3873名中3761名分析(94%が白人)

E:クロピドグレル75mg+アスピリン(75~325mg)+オメプラゾールOPZ20mg1876名

C:クロピドグレル75mg+アスピリン(75~325mg)+プラセボ1885名

O:消化管エンドポイントとして、出血、症候性消化性潰瘍またはびらん、穿孔。心血管エンドポイントとして、心血管死、非致死的心筋梗塞脳卒中、血管再建術。

スポンサーの事情で試験は中途終了

観察期間の中央値は106日間

 

<結果>

顕性胃十二指腸出血 OPZ2名、プラセボ15名(HR 0.13; 95% CI, 0.03 to 0.56; P=0.001)

GERD症状 OPZ0.2% プラセボ1.2% HR0.22(95% CI, 0.06 to 0.79)

6ヶ月間の胃腸イベント抑制のNNT55、顕性胃十二指腸出血防止のNNT98

 

心血管イベント OPZ4.9%、プラセボ5.7% (HR0.99; 95% CI, 0.68 to 1.44; P = 0.96)

心筋梗塞 OPZ14例、プラセボ15例

脳卒中 OPZ4例 プラセボ2例

心血管死 OPZ5例 プラセボ3例

(結果の詳細はTable2参照)

 

結論として、

①クロピドグレル・アスピリンにOPZ併用により上部消化管出血を有意に減らした

②クロピドグレルとOPZの相互作用による心血管イベントの増加はなかったが、関連を否定すると断言するものではない

 ということで、このRCTではオメプラゾールによる薬効減弱について否定的な結果。ただし、白人が9割以上ということで、日本人と違ってCYP2C19の欠損が少ないということも考慮する必要があります。

 オメプラゾールがそこまで悪さをする可能性は低そうですが、PPIを使うなら、CYP2C19の寄与が少ないラベプラゾールなどを併用したほうが良いかなという印象です。