最近GE解禁で話題のクロピドグレルですが、気になっていたPPIオメプラゾールとの併用について調べました。
クロピドグレルは２つの経路で代謝されます。
①エステラーゼにより非活性代謝物であるSR26334（主代謝物）を生成
②主にCYP3A4、CYP1A2、CYP2C19、CYP2B6で代謝され、 活性代謝物H４が生成（CYP2C19のPoor metabolizer（PM）では血小板凝集抑制作用が低下したという記載あり。）
CYP2C19の遺伝的多型は人種差があり、PMの頻度は日本人で約20%、白人で3～5%とされています（薬物動態16-2：69-74（2001））。
添付文書ではCYP2C19阻害作用のあるオメプラゾールが併用注意となっており、活性代謝物の生成低下による作用減弱が懸念されます。
Br J Clin Pharmacol. 2012 Nov
台湾の後ろ向きコホート
P：ACSで入院したクロピドグレル処方患者
E：クロピドグレル＋PPI n=5173
C：クロピドグレル n=5173
O：ACSによる再入院
PPI→HR1.052 (95%CI, 0.971-1.139; P= 0.214)
オメプラゾール→HR1.226(95%CI, 1.066-1.410; P= 0.004)
エソメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾールは有意差無し
オメプラゾール…気になりますね。
そこで、NEJMより以下の論文
Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. - PubMed - NCBI
N Engl J Med. 2010 Nov DB-RCT
スポンサーはCogentus Pharmaceuticalsという製薬メーカー
P：ACSまたは冠動脈ステント受けた患者3873名中3761名分析（94%が白人）
E：クロピドグレル75mg＋アスピリン（75～325mg）＋オメプラゾールOPZ20mg1876名
C：クロピドグレル75mg＋アスピリン（75～325mg）＋プラセボ1885名
O：消化管エンドポイントとして、出血、症候性消化性潰瘍またはびらん、穿孔。心血管エンドポイントとして、心血管死、非致死的心筋梗塞、脳卒中、血管再建術。
スポンサーの事情で試験は中途終了
観察期間の中央値は106日間
＜結果＞
顕性胃十二指腸出血 OPZ２名、プラセボ１５名（HR 0.13; 95% CI, 0.03 to 0.56; P=0.001）
GERD症状 OPZ0.2% プラセボ1.2% HR0.22（95% CI, 0.06 to 0.79）
6ヶ月間の胃腸イベント抑制のNNT55、顕性胃十二指腸出血防止のNNT98
心血管イベント OPZ4.9%、プラセボ5.7% (HR0.99; 95% CI, 0.68 to 1.44; P = 0.96）
心血管死 OPZ5例 プラセボ3例
（結果の詳細はTable2参照）
結論として、
①クロピドグレル・アスピリンにOPZ併用により上部消化管出血を有意に減らした
②クロピドグレルとOPZの相互作用による心血管イベントの増加はなかったが、関連を否定すると断言するものではない
ということで、このRCTではオメプラゾールによる薬効減弱について否定的な結果。ただし、白人が9割以上ということで、日本人と違ってCYP2C19の欠損が少ないということも考慮する必要があります。
オメプラゾールがそこまで悪さをする可能性は低そうですが、PPIを使うなら、CYP2C19の寄与が少ないラベプラゾールなどを併用したほうが良いかなという印象です。
